26 de febrero de 2015 Por Andy Extance
Si alguna vez ha tenido una resaca, sabe lo mal que se pueden sentir los efectos del acetaldehído. La sustancia química, producida cuando el organismo descompone el alcohol que se consume (etanol), puede hacer que las personas sientan náuseas, tengan resequedad en la boca y dolor de cabeza. Pero la mayoría de la gente se sobrepone con relativa facilidad. Otros tienen una mutación en el gen de la enzima que normalmente limpia el acetaldehído, y cuando toman mucho alcohol experimentan más que una resaca: tienen más de 80 veces más probabilidad de padecer cáncer en la boca, garganta y esófago que las personas con el gen y la enzima normal.
Recientemente, investigadores de la Universidad de Stanford han encontrado una nueva manera de conjugar dos pequeños compuestos químicos para reducir ese riesgo. Pero uno de ellos, desafortunadamente, es tóxico y también se puede utilizar para fabricar una droga ilegal y peligrosa, el éxtasis. Por eso, los científicos están buscando un sustituto seguro que pueda tener la ventaja de este enfoque sincronizado, según informaron hoy en Proceedings of the National Academy of Sciences.
Usualmente, una enzima llamada ALDH2 limita el daño que causa el acetaldehído al convertirlo rápidamente en ácido acético, el ingrediente clave del vinagre. Sin embargo, unos 560 millones de asiáticos tienen la mutación en el gen para el ALDH2, y esta enzima mutada no funciona. Así, el acetaldehído se acumula. El resultado es que estas personas se intoxican en mayor medida y sus caras se enrojecen más cuando toman alcohol. El acetaldehído está también clasificado como carcinógeno del grupo 1 por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer, y cuando permanece en el organismo por más tiempo aumenta el riesgo de cáncer para esas personas. “Yo tengo esta mutación”, dice el biólogo molecular Che-Hong Chen, de la Universidad de Stanford. “También lo tienen muchos de mis amigos”. La semana pasada fue “Año Nuevo Chino y todo el mundo toma. Si vas a Taiwán verás muchas caras enrojecidas, y continúan tomando mucho. Esto es realmente muy peligroso”.
Chen es parte del equipo de Stanford, liderado por Daria Mochly-Rosen, que halló que una sustancia química llamada safrol puede reclutar a una enzima completamente diferente para la tarea de descomposición, reemplazando la mutación inefectiva. Chen comparó el acetaldehído con un pie, y la enzima con un zapato. La ALDH2 normal es un zapato que queda bien, pero la ALDH2 mutada es un zapato roto que no queda para nada bien en el pie del acetaldehído. El organismo fabrica un zapato acorde, una enzima conocida como ALDH3A1, pero normalmente es demasiado grande para contener acetaldehído. Agregar el safrol, sin embargo, es como rellenar la punta del nuevo zapato de la enzima con papel. Esto mantiene el acetaldehído perfectamente adentro de la ALDH3A1, dándole tiempo a la enzima para descomponer el producto del alcohol y llevarlo a su destino avinagrado.
Chen y Mochly-Rosen probaron el safrol junto con otro compuesto llamado Alda1, que hace que la ALDH2 trabaje el doble de rápido. Luego administraron esto a ratones “de tipo salvaje” con ALDH2 en correcto funcionamiento, y también a ratones mutantes con una versión defectuosa de la enzima. Algunos ratones recibieron uno u otro de los dos compuestos, algunos recibieron el combo y a otros no se les dio nada. Después, los científicos le dieron a los ratones de tipo salvaje una cantidad de alcohol equivalente a una sesión de consumo excesivo para humanos y a los mutantes cerca de dos tercios de eso.
Durante las dos horas siguientes a tomar el “anti-cóctel” con dos compuestos, los ratones del tipo salvaje se comportaron como si estuvieran sobrios. Los niveles de acetaldehído y etanol en sangre bajaron. Los ratones mutantes, como se esperaba, aún estaban aletargados varias horas después de tomar. Sin embargo, estos animales se recuperaron más rápido con el anti-cóctel que si hubieran recibido safrol o Alda1 de forma separada, o ninguno de ellos. El safrol parece apoyarse en la parte de la ALDH3A1 que normalmente actúa como un puerto para moléculas grandes, llenando el espacio para que la enzima se ajuste más cómodamente alrededor del acetaldehído.
Esta es la primera vez que un problema causado por una enzima rota ha sido solucionado por una molécula que trabaja sobre otra diferente, destaca Thomas Hurley, bioquímico de la Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana y especialista en estructura de las enzimas. Hurley dice que descifrar que esta sustitución puede eliminar compuestos dañinos es una “observación crítica”. Además de reducir el riesgo de cáncer en los asiáticos con la enzima mutante, el equipo de Mochly-Rosen sugiere que el enfoque podría ser usado para recuperar la sobriedad en personas que terminan en el hospital luego de tomar demasiado alcohol.
Pero rápidamente advierten: el safrol no puede ser usado en humanos, en parte porque es tóxico y cancerígeno. Su venta también está restringida porque con unos pequeños cambios químicos se transforma en MDMA, el compuesto activo de éxtasis. Chen duda de que MDMA por sí mismo pueda funcionar, en caso de que alguien sea lo suficientemente tonto como para probarlo. “Los requisitos para el ajuste son muy específicos”, dice Chen. “También sería muy peligroso”. (Diez estudiantes y dos visitantes de la Universidad de Wesleyan en Connecticut fueron hospitalizados el último fin de semana, dos de ellos en condiciones críticas, después de tomar una versión de MDMA).
El laboratorio de Mochly-Rosen está trabajando para encontrar otra molécula que se ajuste al puente de la ALD3A1 para producir el mismo efecto reductor del acetaldehído. Chen también subraya que el enfoque abre un nuevo acercamiento para resolver problemas genéticos. “Hay muchas enzimas humanas o sistemas receptores en las que ocurre lo mismo”, señala.
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